Tinjauan Pustaka : Gastropati NSAID

BAB I

PENDAHULUAN

Gastritis adalah proses inflamasi pada lapisan mukosa dan submukosa lambung dan secara histopatologi dapat dibuktikan dengan adanya infiltrasi sel- sel radang pada daerah tersebut.¹ Penyakit ini sering terjadi. Sekitar empat juta penduduk Amerika Serikat mengalami gangguan asam lambung dengan tingkat mortalitas sekitar 15.000 orang per tahun.² Angka kejadian gastritis dari hasil penelitian yang dilakukan Kementrian Kesehatan Republik Indonesia tercatat, Jakarta mencapai 50%, Denpasar 46%,Palembang 35,3%, Bandung 32,5%, Aceh 31,7%, dan Pontianak 31,2%. Pada tahun 2009 tercatat 30.154 penderita gastritis yang mangalami rawat inap di rumah sakit di Indonesia, yang terdiri dari 12.378 orang adalah laki-laki dan 17.396 orang perempuan.^1,2

Gastritis terjadi akibat ketidakseimbangan antara faktor penyebab iritasi  lambung atau disebut juga faktor agresif seperti HCl, pepsin, dan faktor  pertahanan lambung atau faktor defensif yaitu adanya mukus bikarbonat.³  Penyebab ketidakseimbangan faktor agresif- defensif antara lain adanya infeksi  Helicobacter pylori (H.pylori) yang merupakan penyebab yang paling sering (30– 60%), penggunaan obat-obatan yaitu obat golongan  Antiinflamasi Non-Steroid (NSAID), kortikosteroid, obat-obat anti  tuberkulosa serta pola hidup dengan  tingkat stres tinggi, minum alkohol,  kopi, dan merokok.^1,4

NSAID digunakan untuk mengobati reumatoid artritis, osteoartritis atau nyeri. Berbagai jenis NSAID dapat menghambat sintesis prostag- landin (PG) yang merupakan mediator inflamasi dan mengakibatkan berkurangnya tanda inflamasi.¹  Akan tetapi, PG khususnya PGE sebenarnya merupakan zat yang bersifat protektor untuk mukosa saluran cerna atas. Hambatan sintesis PG akan mengurangi ketahanan mukosa, dengan efek berupa lesi akut mukosa gaster bentuk ringan sampai berat.³

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Gastritis adalah proses inflamasi pada lapisan mukosa dan submukosa lambung dan secara histopatologi dapat dibuktikan dengan adanya infiltrasi sel- sel radang pada daerah tersebut.¹ Gastropati didefenisikan sebagai setiap kelainan yang terdapat pada mukosa lambung. Gastropati menunjukkan suatu kondisi dimana terjadi kerusakan epitel atau endotel tanpa inflamasi pada mukosa lambung.⁵ Istilah gastropati dibedakan dengan gastritis, dimana gastritis menunjukkan suatu keadaan inflamasi yang berhubungan dengan lesi pada mukosa lambung.³

Gastropati NSAID adalah gejala gastropati yang mengacu kepada spektrum komplikasi saluran cerna bagian atas yang dihubungkan oleh penggunaan obat anti inflamasi non steroid dengan durasi waktu tertentu, dan biasanya disebabkan oleh penggunaan jangka panjang NSAID.^1,5 Disebut gastropati NSAID bila terdapat kumpulan gejala-gejala gastropati yang bervariasi seperti dispepsia, nyeri abdominal, sampai komplikasi yang fatal seperti perforasi, ulserasi, dan perdarahan dimana gejala-gejala tersebut tidak ditemukan sebelum menggunakan NSAID.^2,4,6

2.2 Epidemiologi

Spektrum penggunaan NSAID yang menginduksi gastropati bervariasi yaitu mulai dari mual dan dispepsia (prevalensi yang dilaporkan 50%-60%) sampai dengan komplikasi gastrointestinal yaitu ulserasi peptikum (3%-4%), diikuti dengan perdarahan atau perforasi sebanyak 1,5% dari pengguna setiap tahun. Hampir 20.000 pasien meninggal setiap tahun akibat komplikasi gastrointestinal yang serius dari pemakaian NSAID.^3,4,5 Bahkan pemakaian 75 mg/hari dari aspirin dapat mengakibatkan ulserasi gastrointestinal yang serius, sehingga tidak memberikan dosis NSAID adalah cara yang paling aman.⁶ Hal ini juga dipengaruhi oleh faktor-faktor lain seperti usia, riwayat ulserasi terdahulu, penggunaan kortikosteroid, penggunaan dosis tinggi NSAID, penggunaan beberapa NSAID, penggunaan antikoagulan, dan penyakit sistemik yang serius. Faktor resiko yang mungkin termasuk adalah infeksi oleh H.pylori, merokok, dan mengonsumsi alcohol.^5,7

2.3 Patofisiologi

NSAID merusak mukosa lambung melalui 2 mekanisme yaitu topikal dan sistemik. Kerusakan mukosa secara tropikal terjadi karena NSAID bersifat asam dan lipofili, sehingga mempermudah trapping ion hidrogen masuk mukosa dan menimbulkan kerusakan.⁸ Efek sistemik NSAID lebih penting yaitu kerusakan mukosa terjadi akibat produksi prostaglandin menurun secara bermakna.^6,8 Seperti diketahui prostaglandin merupakan substansi sitoprotektif yang amat penting bagi mukosa lambung. Efek sitoproteksi itu dilakukan dengan cara menjaga aliran darah mukosa, meningkatkan sekresi mukosa dan ion bikarbonat dan meningkakan epitel defensif.¹ Ia memperkuat sawar mukosa lambung duodenum dengan meningkatkan kadar fosfolipid mukosa sehingga meningkatkan hidrofobisitas permukaan mukosa, dengan demikian mengurangi difusi balik ion hidrogen.⁹

Selain itu, prostaglandin juga menyebabkan hiperplasia mukosa lambung duodenum (terutama di antara antrum lambung), dengan memperpanjang daur hidup sel-sel epitel yang sehat (terutama sel-sel di permukaan yang memproduksi mukus), tanpa meningkatkan aktivitas proliferasi.^5,6 Elemen kompleks yang melindungi mukosa gastroduodenal merupakan prostaglandin endogenous yang disintesis di mukosa traktus gastrointestinal bagian atas. COX (siklooksigenase) merupakan tahap katalitisator dalam produksi prostaglandin. ^7,8

Sampai saat ini dikenal ada dua bentuk COX, yakni COX-1 dan COX-2. COX-1 ditemukan terutama dalam gastrointestinal, ginjal, endotelin, otak dan trombosit dan berperan penting dalam pembentukan prostaglandin dari asam arakidonat. COX-2 pula ditemukan dalam otak dan ginjal yang juga bertanggungjawab dalam respon inflamasi.^6,7 Endotelvaskular secara terus-menerus menghasilkan vasodilator prostaglandin E dan I yang apabila terjadi gangguan atau hambatan (COX-1) akan timbul vasokonstriksi sehingga aliran darah menurun dan menyebabkan nekrosis epitel. Sebagian besar obat NSAID bekerja sebagai inhibitor non selektif enzim siklooksigenase, dimana obat ini menghambat isoenzim siklooksigenase 1 (COX-1) dan siklooksigenase 2 (COX-2).^6,8 Siklooksigenase mengkatalisis pembentukkan prostaglandin dan tromboksan dari asam arakidonat. Asam arakidonat ini dihasilkan dari lapisan ganda fosfolipid oleh fosfolipase A2. Prostaglandin bekerja sebagai molekul pembawa dalam proses inflamasi.^2,8

Penghambatan COX oleh NSAID ini lebih lanjut dikaitkan dengan perubahan produksi mediator inflamasi. Sebagai konsekuensi dari penghambatan COX-2, terjadi sintesis leukotrien yang disempurnakan dapat terjadi oleh shunting metabolisme asam arakidonat terhadap jalur oxygenase.² Leukotrien yang memberikan kontribusi terhadap cedera mukosa lambung dengan mendorong iskemia jaringan dan peradangan. Peningkatan ekspresi molekul adhesi seperti molekul adhesi antar sel-1 oleh mediator pro-inflamasi seperti tumor nekrosis faktor mengarah ke peningkatan adheren dan aktivasi neutrofil-endotel.⁸

2.4 Faktor Resiko

Resiko untuk mendapatkan efek samping NSAID tidak sama untuk semua orang. Faktor-faktor resiko yang penting adalah usia lanjut lebih dari 60 tahun, digunakan bersama-sama dengan steroid, riwayat pernah mengalami efek samping NSAID, dosis tinggi atau kombinasi lebih dari satu macam NSAID dan disabilitas.^3,4 Selain itu infeksi H. Pylori juga dapat memicu efek samping dari NSAID tersebut. Faktor lain yang mungkin mempengaruhi efek samping NSAID adalah riwayat merokok dan konsumsi alkohol. Menurut American Journal of Gastroenterology risiko gastrointestinal NSAID dibagi menjadi risiko rendah (tidak ada faktor risiko), sedang (1 atau 2 faktor risiko berupa usia di atas 65 tahun, NSAID dosis tinggi, riwayat ulkus tidak terkomplikasi, penggunaan bersama aspirin, kortikosteroid atau antikoagulan), tinggi (>2 faktor risiko atau riwayat ulkus yang terkomplikasi).⁸

2.5 Manifestasi Klinis

Manifestasi klinis bervariasi dari tanpa gejala, gejala ringan dengan manifestasi tersering dispepsia, heartburn, abdominal discomfort, dan nausea; hingga gejala berat seperti tukak peptik, perdarahan dan perforasi. Keluhan lain yang biasa dirasakan pasien adalah mengalami gangguan pada saluran pencernaan atas, berupa nafsu makan menurun, perut kembung dan perasaan penuh di perut, mual, muntah dan bersendawa. Jika telah terjadi pendarahan aktif dapat bermanifestasi hematemesis dan melena.^6,7,8

2.6 Diagnosis

Diagnosis gastropati NSAID dapat ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan penunjang. Pada anamnesis dapat ditemukan gejala gastrointestinal seperti dispepsia, heartburn, abdominal discomfort, dan nausea nafsu makan menurun, perut kembung dan perasaan penuh di perut, mual, muntah dan bersendawa. Pada pemeriksaan fisik dapat ditemukan nyeri tekan pada daerah epigastrium dan dapat ditemukan distensi abdomen pada gejala yang berat. ^6,8

Untuk pemeriksaan penunjang dapat dilakukan pemeriksaan EGD (Esofagogastroduedenoscopy) dan pemeriksaan histopatologi. Pada EGD dapat dijumpai kongesti mukosa, erosi-erosi kecil dan kadang-kadang disertai pendarahan kecil. Lesi seperi ini dapat sembuh sendiri.^7,8 Lesi yang lebih berat dapat berupa erosi dan tukak multiple, pendarahan luas dan perforasi saluran cerna. Secara histopatologi tidak ditemukan gambaran yang khas. Dapat dijumpai regenerasi epithelial, hiperplasi foveolar, edema lamina propria dan ekspansi serabut otot polos ke arah mukosa. Ekspansi dianggap abnormal jika sudah mencapai kira-kira sepertiga bagian atas.⁹

2.7 Penatalaksanaan

Penanganan perlukaan mukosa karena NSAID terdiri dari penanganan terhadap ulkus aktif dan pencegahan primer terhadap perlukaan di kemudian hari. Rekomendasi penanganan dan pencegahan kerusakan mukosa untuk gastropati NSAID dapat dilihat pada tabel 1. Idealnya, NSAID dihentikan sebagai langkah pertama terapi ulkus. Selanjutnya, pada penderita diberikan obat penghambat sekresi asam (penghambat H2, PPIs). Akan tetapi, penghentian NSAID tidak selalu memungkinkan karena beratnya penyakit yang mendasari. Penggunaan protein pump inhibitor (PPI) berhubungan dengan penyembuhan ulkus dan mencegah relaps pada penderita yang menggunakan NSAID jangka panjang.¹⁰

Untuk pencegahan ulkus primer dapat digunakan misoprostol (4 kali 200 μg per hari) atau PPI. Penghambat H2 dosis tinggi (famotidine 2 kali 40 mg per hari) dapat dianjurkan sebagai pengganti PPI walaupun PPI seperti omeprazole dan pantoprazole lebih superior. Penghambat COX-2 selektif, selesoksib dan rofesoksib, nyatanya 100 kali lebih selektif dalam menghambat COX-2 dibanding NSAID standar, tetapi penggunaannya meningkatkan gangguan kardiovaskular.^8,9 Efek pencegahan komplikasi gastrointestinal oleh selesoksib dan rofesoksib hilang ketika digunakan bersama aspirin dosis rendah. Oleh karena itu, terapi untuk melindungi lambung dibutuhkan pada penderita yang menggunakan penghambat COX-2 dan aspirin.^6,7

Obat Gastroprotektif

Misoprostol

            Misoprostol adalah analog prostaglandin yang digunakan untuk menggantikan secara lokal pembentukan prostaglandin yang dihambat oleh NSAID. Menurut metaanalisis dilakukan oleh Koch, misoprostol mencegah kerusakan GI: ulserasi lambung ditemukan dikurangi secara signifikan dalam kedua penggunaan NSAID kronis dan akut, sedangkan ulserasi duodenum berkurang secara signifikan hanya dalam pengobatan kronis. Dalam studi aplikasi mukosa misoprostol 200 mg 4 kali sehari terbukti mengurangi tingkat keseluruhan komplikasi NSAID sekitar 40%. Namun, penggunaan misoprostol dosis tinggi dibatasi karena efek samping terhadap GI. Selain itu, penggunaan misoprostol tidak berhubungan dengan pengurangan gejala dyspepsia.^8,9,11

Sucralfat dan Antasida

            Selain mengurangi paparan asam pada epitel yang rusak dengan membentuk gel pelindung (sucralfate) atau dengan netralisasi asam lambung (antasida), kedua regimen telah ditunjukkan untuk mendorong berbagai mekanisme gastroprotektif. Sukralfat dapat menghambat hidrolisis protein mukosa oleh pepsin. Sukralfat masih dapat digunakan pada pencegahan tukak akibar stress, meskipun kurang efektif. Karena diaktivasi oleh asam, maka sukralfat digunakan pada kondisi lambung kosong. Efek samping yang paling banyak terjadi yaitu konstipasi. Antasida diberikan untuk menetralkan asam lambung dengan mempertahankan PH cukup tinggi sehingga pepsin tidak diaktifkan, sehingga mukosa terlindungi dan nyeri mereda. Preparat antasida yang paling banyak digunakan adalah campuran dari alumunium hidroksida dengan magnesium hidroksida. Efek samping yang sering terjadi adalah konstipasi dan diare.^8,9

Antagonis Reseptor H2

Dengan struktur serupa dengan histamin, antagonis reseptor H2 tersedia dalam empat macam obat yaitu simetidin, ranitidin, famotidin, dan nizatidin. Walaupun setiap obat memiliki potensi berbeda, seluruh obat secara bermakna menghambat sekresi asam secara sebanding dalam dosis terapi. Tingkat penyembuhan ulkus sama ketika digunakan dalam dosis yang tepat. Dua kali sehari dengan dosis standard dapat menurunkan angka kejadian ulkus gaster. Selain itu, antagonis reseptor H2 dapat menurunkan risiko tukak duodenum tetapi perlindungan terhadap tukak lambung rendah. Dosis malam yang sesuai adalah ranitidin 300 mg, famotidin 40 mg dan nizatidin 300 mg.^6,7,8

Proton Pump (H+,K+-ATPase) Inhibitors

Proton pump inhibitors merupakan pilihan komedikasi untuk mencegah gastropati NSAID. Obat ini efektif untuk penyembuhan ulkus melalui mekanisme penghambatan HCl, menghambat pengasaman fagolisosom dari aktivasi neutrofil, dan melindungi sel epitel serta endotel dari stres oksidatif melalui induksi haem oxygenase-1 (HO-1). Enzim HO-1 adalah enzim pelindung jaringan dengan fungsi vasodilatasi, anti inflamasi, dan antioksidan. Waktu paruh PPIs adalah 18 jam dan dibutuhkan 2-5 hari untuk menormalkan kembali sekresi asam lambung setelah pemberian obat dihentikan.^6,9 Efikasi maksimal didapatkan pada pemberian sebelum makan. Obat PPI menyebabkan pengurangan gejala klinis dispepsia karena NSAID dibanding antagonis reseptor H2 maupun miso-prostol. Lansoprazol dan misoprostol dosis penuh. secara klinis menunjukkan efek ekuivalen. Esomeprazole 20 dan 40 mg meredakan gejala gastrointestinal bagian atas pada penderita yang tetap menggunakan NSAID.^9,10,11

Tabel 1. Rekomendasi Penganan Kerusakan Mukosa karena Penggunaan NSAID⁸

Klinis	Rekomendasi
Ulkus aktif
NSAID dihentikan	Antagonis reseptor H2, Proton Pump Inhibitor
NSAID dilanjutkan	Proton Pump Inhibitor
Terapi profilaksis	Misoprostol Proton Pump Inhibitor COX-2 Selektif Inhibitor
Infeksi H. pylori	Eradikasi jika terdapat ulkus aktif atau riwayat ulkus peptikum

Gambar 1. Alogaritma penanganan pasien pengguna NSAID dengan adanya gejala gastrointestinal³

2.8 Komplikasi

Jika tidak tertangani dengan baik, komplikasi gastropati OAINS dapat muncul pada penderita. Komplikasi tersebut meliputi perdarahan gastrointestinal (hematemesis, melena), perforasi, striktura, syok hipovolemik, dan kematian.⁸  Pada gastropati NSAID, dapat terjadi ulkus, yang memiliki beberapa komplikasi yakni:⁹

·      Hemoragi-gastrointestinal atas, gastritis dan hemoragi akibat ulkus peptikumadalah dua penyebab paling umum perdarahan saluran gastrointestinal.

·      Perforasi, merupakan erosi ulkus melalui mukosa lambung yang menembus kedalam rongga peritoneal tanpa disertai tanda

·      Penetrasi atau Obstruksi, penetrasi adalah erosi ulkus melalui serosa lambung kedalam struktur sekitarnya seperti pankreas, saluran bilieratau omentum hepatik.

·      Obstruksi pilorik terjadi bila area distal pada sfingter pilorik menjadi jaringan parut dan mengeras karena spasme atau edema atau karena jaringan parut yang terbentuk bila ulkus sembuh atau rusak.